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如何避免血管内皮生长因子的副作用还需要深入探讨研究
点击次数:33 发布时间:2019-05-06
   如何避免血管内皮生长因子的副作用还需要深入探讨研究
  血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)最早被称为血管通透因子(vascular permeability factor,VPF),是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子,能够增强微静脉及小静脉的通透性,促进新生血管的形成及血管内皮细胞的生长,是目前促进血管生成专属性高•●、活性强的因子。研究显示,VEGF在心脑血管疾病与肾脏疾病的防治•●、创面的修复及肿瘤的形成等相关领域具有重要作用,因此对于VEGF的调控成为了临床相关疾病治疗的新靶点,现将其研究现状与进展综述如下。
  1 VEGF与缺血性心脏病
  心肌缺血时,心肌能量代谢降低,若血液再灌注后的一段时间内无法快速回升至正常水平,即会造成心肌损伤甚至坏死。研究证实,VEGF对缺血缺氧性心肌细胞具有保护作用,能够促进缺血组织内新生血管的形成,进而促进心脏缺血再灌注后的功能恢复。如,研究发现,心肌细胞中存在的VEGFR2可能是心肌梗死后心肌内新生血管形成的主要信号受体;VEGF在心肌缺血缺氧早期即开始表达,并随着缺血缺氧时间的延长而逐渐升高,待心肌恢复正常供血供氧后的24 h内,逐渐下降至正常水平。此外,研究表明,VEGF具有促进新陈代谢相关基因表达及心肌重塑•●、保护存活心肌细胞•●、改善心肌功能等作用,其表达水平与心肌损伤程度呈正相关,即心肌损伤程度越重,VEGF表达水平越高,且在心肌梗死后的第14天达到高峰;另外,VEGF还能发挥正性变力作用,具有降低心脏微血管堵塞发生率,促进成熟心肌细胞的有丝分裂及前体细胞的增殖等作用。
  2  VEGF与缺血缺氧性脑病
  研究表明,在脑组织缺血缺氧的情况下,VEGF的表达水平升高,且缺血缺氧程度越重,VEGF表达水平越高,即VEGF的表达水平与脑组织缺血缺氧程度呈正相关。Park等的研究表明,小鼠脑组织新生血管的形成与VEGF及VEGFR的表达密切相关,在小鼠大脑缺血缺氧晚期使用人VEGF-165可调控其脑部新生毛细血管的形成,促进脑组织恢复血氧供应。Dzietko等通过VEGF治疗脑梗死大鼠的研究发现,经VEGF治疗后的大鼠脑组织内的内皮细胞数量及梗死部位周围的血容量均明显增加。Bozyan等的研究显示,星形胶质细胞可通过VEGF信号通路调控血管网的形成,在血管支架形成过程中发挥着关键作用。Moretti R等通过对缺血缺氧性脑病大鼠模型的研究发现,大鼠脑组织缺血缺氧早期,VEGF表达水平升高可增加血脑屏障的通透性;而晚期VEGF表达水平升高可促进新生血管的形成,并可通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路活化脑细胞磷脂酶C,从而提高脑细胞内的肌醇水平,促进神经系统的修复。Trollmann等的研究发现,脯氨酸-4羟化酶抑制剂(proline hydroxylase inhibitor-4,PHI-4)可增加HIF-α及其靶基因VEGF的积聚,在大脑缺血缺氧情况下,与缺血缺氧导致的VEGF表达水平升高共同作用,以减少脑神经细胞的凋亡。黄惠鸿等的研究表明,脑微血管内皮细胞及神经干细胞共同培养的神经干细胞的增殖水平明显优于单纯培养的神经干细胞或同时加入VEGF抑制剂培养的神经干细胞的增殖水平,即脑微血管内皮细胞分泌的VEGF可促进脑神经干细胞的生长。Zhang Y等通过对VEGF-B融合蛋白(tpep-VEGF-B)的研究发现,VEGF-B融合蛋白可促进细胞的迁移,从而加快缺血缺氧脑组织内新生血管的形成,为缺血缺氧性脑病的治疗提供了新的方案。
  值得注意的是,血管生成过程极其复杂,VEGF并不是唯一能够促进血管生成的因子,其与其他促血管生成因子的关系仍需持续关注和研究。另外,VEGF及其受体在人体内广泛分布,采用促进或抑制VEGF表达的方法治疗临床相关疾病的同时,亦有可能损害人体正常组织的生理功能,出现不同程度的不良反应,如何避免此类副作用的发生仍需进一步深入研究探讨。
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